曾溢滔:引领中国遗传医学的“传奇”
来源:校工会 时间:2020-07-01 浏览:1164

[编者按]白衣为袍,驰援“疫”线。疫情发生以来的几个月中,广大医务工作者以维护人民生命安全和身体健康为最高使命,在疫情防控第一线日夜奋战,他们的奉献精神和大爱无疆的职业品格带给我们最多的感动和震撼。在上海交大,也有着许许多多投身于医疗卫生事业的优秀教职医务员工,在他们各自的领域诠释着为师之道和医者仁心。即日起,我们将开设「匠心交大」专栏,全方位、多角度展现交大医疗教育工作者对学术的赤诚之心、对工作的忠诚信念,对社会的热切关怀。

匠心宣言:科学研究就是探索真理,切忌功利,需要的是刻苦和坚持,要耐得住寂寞,因为成功往往就出现在坚持到最后一秒钟。

曾溢滔,上海交通大学医学院教授,上海市儿童医院上海医学遗传研究所首任所长,1994 年当选为中国工程院首批院士。长期从事人类遗传性疾病的防治以及分子胚胎学的基础和应用研究,是我国遗传病基因诊断、血红蛋白病研究和胚胎工程技术的主要开拓者之一,对发展我国医学遗传学做出了重大贡献,是推动我国医学遗传学走向世界的杰出领头人之一。在国内外发表学术论文400 多篇,主编6 部专著,30 多次荣获国家级、部委级和上海市的重大科技成果奖;并获得全国先进工作者、全国“五一”奖章、何梁何利科学技术进步奖、上海市科技功臣和上海医学发展终身成就奖等荣誉奖励。

发现8 种血红蛋白变种

1962 年,曾溢滔本科毕业后考取了复旦大学遗传学研究所刘祖洞教授的研究生,攻读人类遗传学专业。他选择了国际上正在兴起的血红蛋白生化遗传研究作为自己的研究生课题,但复旦大学遗传所当时并没有生化遗传学研究的工作基础,给予曾溢滔的只是一间空房间。

曾溢滔白手起家,利用暑假自己动手建立起实验室。当时,血红蛋白电泳分析所需的淀粉胶是采用部分水解淀粉制作,操作颇为复杂。曾溢滔根据电泳的分子筛原理,采用马铃薯淀粉和水解淀粉以一定比例相混合的方法制成了一种混合淀粉胶,其性能比原先光用部分水解淀粉制作的淀粉胶还要好。应用这种混合淀粉胶电泳,曾溢滔很快就完成了一系列血红蛋白的电泳分析,继而又攻克了血红蛋白的肽链解离、人/ 狗血红蛋白分子杂交技术和“指纹法”分析血红蛋白化学结构等技术。

此后,根据一个呈显性遗传的紫绀病人的血标本,他很快就鉴定出这是一种血红蛋白M 病,成为国内通过生化和分子杂交技术鉴定出的第一例异常血红蛋白。

“文化大革命”结束后,迎来了科学的春天。1978 年3 月在北京召开了全国科学大会,曾溢滔的“血红蛋白生化遗传研究”获得全国科学大会奖。同年,受上海市卫生局委托,曾溢滔在上海市儿童医院举办了医学遗传学学习班,来自全国各地的42 名专业人员参加了学习班(他们中的不少人后来成为中国医学遗传学的学科带头人和领军人物)。接着,曾溢滔又奉命在上海市儿童医院筹建医学遗传研究室(即后来的上海医学遗传研究所,现上海交通大学医学遗传研究所)。研究室成立不久,曾先生夫妇接待了一位患有严重贫血症的民主也门共和国的女留学生,国内很多医院都未诊断出病因。曾溢滔先生通过自己动手制作的高压电泳仪对病人的血样进行高压电泳分析,以及血红蛋白肽链“指纹图谱”分析和氨基酸序列测定,终于诊断出该留学生患有δβ+ 地中海贫血组合HbS(镰形细胞贫血)病。这是我国首例完成的血红蛋白化学结构分析。该项工作被邀请在1978 年中国遗传学会成立大会上作大会报告。

1978 年10 月中国遗传学会在南京成立,翌年成立了全国血红蛋白研究协作组,曾溢滔先生出任该协作组的副组长,他与广西医学院梁徐教授(协作组组长)等人倡导和领导了世界上规模最大的(包括29 个省、市、自治区,42 个民族,100 万人)异常血红蛋白病和地中海贫血症的普查,阐明了这些疾病在我国的发病率和地理分布。1981 年4 月,曾溢滔先生接受国际血红蛋白研究权威T.J.H.Huisman 教授邀请,以国际研究员的身份到美国佐治亚医学院国际血红蛋白研究中心进行合作研究。他将他和黄淑帧建立的血红蛋白微量双耦合氨基酸测序技术带到美国,并将它与高效液相层析( HPLC)技术结合,发展成一种全新的异常血红蛋白化学结构分析方法,大大提高了分析的灵敏度和准确性。在美国的短短8 个多月的时间里,曾先生发表了13 篇有关血红蛋白研究的论文,受到美国第39 届总统卡特的接见,并授予他美国Plains 市(卡特总统的故乡)荣誉市民称号。

1982 年初回国后,他领导的科研团队与全国70 多家兄弟单位协作,完成了131 个家系的异常血红蛋白化学结构分析工作,发现了8 种以中国地名命名的国际新型血红蛋白变种,填补了中国在世界异常血红蛋白分析版图上的空白。1982 年,通过激烈的国际竞争,以曾溢滔为首席科学家的“中国人血红蛋白病变异性研究”项目获得美国国立卫生研究院( NIH)科学基金( RO1),他成为第一位获得美国NIH 科学基金( RO1) 资助的中国科学家。

由于血红蛋白及其异常引起的疾病一直是生理学、病理生理学、生物化学、遗传学、分子生物学以及临床医学的重要研究领域,曾先生感到有责任撰写一本有关人类血红蛋白的专著,向广大生命科学工作者和医学科学工作者以及临床医师系统地介绍人类血红蛋白疾病的科学知识和研究成果。曾先生邀请了该领域国际权威学者,如H. F. Bunn、T. J. H. Huisman、M. H. Steinberg、S. F. Fucharoen、P. Wasi 等,共同撰写了这部学术专著。2002 年,由曾溢滔先生主编的《人类血红蛋白》一书由科学出版社出版,受到了学术界的广泛好评和欢迎,被评为该社建社50 年来出版的100 部优秀著作之一。

基因研究屡有突破

曾溢滔先生作为我国基因诊断研究的开拓者之一,早在20 世纪70 年代末,就敏锐地意识到基因诊断作为一种全新的诊疗技术必将对人类健康产生重大的影响,随即在20 世纪80 年代初开始了遗传病基因诊断的研究,短短几年内,就建立了一整套基因诊断新技术,率先在国内完成了地中海贫血、苯丙酮尿症、血友病B、进行性肌营养不良和亨廷顿舞蹈病等常见遗传疾病的基因诊断和产前诊断。其中,苯丙酮尿症和血友病B 还是国际上首次完成的产前基因诊断病例。

在对地中海贫血基因诊断的研究中,曾先生与黄淑帧、曾凡一教授合作,对中国人常见和特有的β654 地中海贫血进行了系列的研究。通过基因转录等分析,发现这类病人能合成少量正常的珠蛋白mRNA 和珠蛋白肽链,阐明了β654 地中海贫血的分子机理,推翻了国际权威过去认定的β654 是一种β0 地中海贫血的结论,确证了β654 导致β+ 地中海贫血的论断。在这一基础上,曾溢滔先生首次论述了基因诊断可分为DNA 诊断和RNA 诊断,这是对基因诊断理论和技术上的发展,现已广泛地被引证入教科书。

曾溢滔先生关于遗传病基因诊断的系列论文先后发表在《Lancet》《American Journal of Human Genetics》《Blood》和《Human Mutation》等国际权威杂志上,尤其是1985 年刊登在《Lancet》上的“应用DNA 点杂交技术对地中海贫血产前诊断”的论文被国际权威医学刊物JAMA 引述为医学遗传学进展的代表性论文之一。

20 世纪90 年代初,曾溢滔先生夫妇根据自己对血红蛋白基因调控研究的结果,尝试通过羟基脲调变血红蛋白基因的表达来治疗地中海贫血获得成功,JAMA 再次评论这一成果是当年血液学的重要进展之一。21 世纪初,曾先生根据地中海贫血发病机理,即肽链合成的不平衡, 提出降低珠蛋白的表达和/ 或增加珠蛋白基因的表达来治疗地中海贫血的策略,先后采用并组合反义核酸和RNA 干扰的途径对疾病模型小鼠进行基因治疗的研究获得成功,代表性的论文先后发表在国际著名杂 志《Human Molecular Genetics》《Haematologica》 和《British Journal of Haematology》上。

探索农牧业新领域

20 世纪80 年代中后期,曾溢滔先生的学术生涯发生了一次重大的转折,开拓了将医学遗传学和分子生物学技术嫁接到农牧业研究的新领域。

当时,由于母牛和公牛的经济效益存在巨大差别,因此,控制奶牛性别成为国际上研究的热点。1986 年,北京农学院胡明信、吴学清教授夫妇看到曾溢滔先生应用分子生物学技术鉴定胎儿的性别对伴性遗传病基因产前诊断的报道,便找到曾先生,希望合作研究奶牛性别控制技术。曾溢滔、黄淑帧等经过4 年多的艰苦攻关,终于在1990 年首次克隆了牛类性别决定基因SRY 的核心序列,率先提出和实施通过检测奶牛胚胎的SRY 基因来鉴定其性别的思路和技术方法,并与胡明信、吴学清两位教授等对209 头奶牛胚胎进行性别鉴定和选择性地胚胎移植来控制奶牛的性别, 为我国在这一领域走在国际前列做出了卓越的贡献。

1984 年,施履吉院士提出了通过转基因动物制作乳腺生物反应器来表达外源基因的构想,然而这一原创性的科学思想当时并未得到有关部门应有的重视和支持。1991 年和1992 年,国外第一头转基因牛和转基因羊先后问世,一个诞生于中国科学家的原创思想,最终却在国外开花结果,令曾溢滔先生深感痛心。他密切关注国际上这一领域的最新动向和发展态势,多次登门与施先生讨论,还实地考察了美国和日本等国的有关研究机构和企业,经过深思熟虑,曾溢滔先生下决心制订了一项长远的动物转基因研究规划。为了实现自己的理想,必须构建一个完全自主掌控的转基因大动物实验基地。1993 年初,在上级领导的支持下,他以“农— 科联合体”的形式果断地接收了一个濒于破产倒闭的养牛场,用了不到3 年的时间就将它转亏为盈;还根据上海多雨、地潮等实际情况,亲自设计、建造了获得专利的羊棚,实行高架养羊;把养牛场逐渐改建成了一个能为转基因动物研发服务的大动物试验场。曾先生的第一个目标是开展转基因羊的研究,但是,转基因羊研究难度极大,成功率极低。曾溢滔、黄淑帧夫妇分析了经典的转基因动物技术路线上的缺陷,创建了以“整合胚移植”为技术基础的转基因羊的全新技术路线:用体外受精( IVF)卵作外源目的基因的显微注射,寻找外源基因导入的最佳时间;对胚胎是否整合了外源基因作植入前的分子鉴定;以非剖腹手术的胚胎移植技术来提高动物妊娠率。运用这套技术路线,乳汁中具有人凝血因子IX 活性的转基因山羊于1998 年问世;携带有人血清白蛋白基因的转基因试管牛于1999 年降生。上述成果连续两年(1998,1999)被两院院士选为“中国十大科技进展”。

曾溢滔先生始终重视基础生物学理论的探索,强调理论联系实际和转化医学的研究。为了转化科研成果,21 世纪初,曾溢滔先生在上海市松江区建立了占地200 亩、设施一流的转基因动物研究中心。从胚胎性别鉴定、胚胎移植到转基因动物和体细胞克隆研究,曾先生领导他的团队把基因工程和胚胎工程有机地结合起来。正是这种学科交叉,激发了一系列重要的科研思维和创新。他和曾凡一教授针对体细胞克隆效率低下的问题,对体细胞核移植过程中克隆胚胎的卵母细胞质和供体细胞核的相互作用机理进行了探讨,在阐明了受体和供体细胞线粒体DNA 单倍型的组合对克隆胚胎重编程和胚胎发育之影响的基础上,建立和发展了牛“同体克隆”和“同型克隆”技术,强调细胞质在胚胎发育重编程中的重要作用,为深入理解胚胎发育重编程的机制、提高体细胞克隆效率等提供了理论基础和技术途径。

曾溢滔先生善于思考和善于分析总结自己和别人的经验教训,形成了“假如我是他”的独特思维方法。譬如,他阅读文献资料时从不盲从,而是边读边思考:假如自己采用作者的技术方法,会得到什么样的结果,做出什么样的结论。在日常生活中碰到某件事,他都会想:假如我遇到这件事将会怎样处理?正是有了这种思维方法,使他不断进取, 产生了挑战自我的动力和法宝。作为导师,曾先生从不强行要求研究生去做什么,怎么去做,而是培养他们科学的思维方法,教会他们在科学研究中不仅要解决“是什么”,更要解决“为什么”,鼓励学生们的科研自主性与创造性,最大限度地激发他们的科研热情和克服困难的勇气。如今,经他指导的许多学生已成为国内外学校或研究机构的领导或学术带头人。